El impacto invisible de la metformina: descubren efecto mental del popular fármaco para trata la diabetes

El tratamiento de la diabetes tipo 2 podría estar a las puertas de un cambio de paradigma médico. La metformina, sintetizada por primera vez en 1922 y consolidada como el principal fármaco para esta enfermedad desde mediados del siglo XX, siendo el segundo medicamento más recetado en Estados Unidos durante 2023, posee un mecanismo de acción que la ciencia recién comienza a comprender en su totalidad.

Tradicionalmente, la comunidad médica sostenía que los potentes efectos hipoglucemiantes de la metformina se lograban al disminuir la producción de glucosa en el hígado, mediante la activación de la enzima AMPK, y a través de su interacción con el intestino. Sin embargo, una reciente investigación publicada este 2025 en la prestigiosa revista Science Advances reveló que el alcance del fármaco es mucho más complejo: también interviene directamente en el cerebro.

“Se acepta ampliamente que la metformina reduce la glucosa en sangre principalmente al disminuir la producción de glucosa en el hígado. (...) Nosotros nos centramos en el cerebro, ya que se reconoce ampliamente como un regulador clave del metabolismo”, explicó el neurobiólogo Makoto Fukuda, líder del equipo investigador del Baylor College of Medicine en Estados Unidos.

La vía Rap1 y la alta sensibilidad cerebral

Para comprobar esta hipótesis, los científicos utilizaron un modelo de ratones modificados genéticamente para carecer de la proteína Rap1 en el núcleo ventromedial del hipotálamo (VMH). Los resultados fueron decidores: al eliminar este gen, los animales alimentados con una dieta rica en grasas dejaron de responder a la metformina, evidenciando que el fármaco depende de esta vía cerebral específica para lograr su efecto regulador.

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Curiosamente, estos mismos ratones sí respondieron a otros medicamentos antidiabéticos como la insulina o los agonistas del GLP-1, confirmando la dependencia exclusiva de la metformina con la proteína Rap1 para su funcionamiento óptimo.

El equipo fue más allá y administró una microdosis de metformina (apenas 1 μg) directamente en el cerebro de ratones obesos. Esta cantidad, miles de veces inferior a la dosis oral o periférica requerida, fue suficiente para reducir significativamente los niveles de glucosa en la sangre.

Según los investigadores, esto se logra mediante la activación de las neuronas SF1, encargadas de regular el apetito, el azúcar y el equilibrio energético. “El efecto se observó (...) con una cantidad miles de veces inferior, lo que sugiere que el cerebro es altamente sensible a la metformina”, señalaron en el artículo.

Este descubrimiento no solo abre la puerta al desarrollo de nuevos tratamientos directos para la diabetes, sino que refuerza estudios previos que vinculan a la metformina con el retraso del envejecimiento cerebral y el potencial para prolongar la longevidad humana. “Planeamos investigar si esta misma vía de señalización Rap1 en el cerebro es responsable de otros efectos bien documentados del fármaco”, proyectó Fukuda, adelantando un horizonte prometedor para el manejo integral de la salud.